Resumo: Erros Inatos do Metabolismo e Farmacogenética

Erros Metabólicos Hereditários → distúrbios bioquímicos determinados geneticamente → defeito enzima → bloqueio metabólico → doença

Distúrbios metabólicos são:

1. doenças metabólicas são congênitas ou surgem cedo na vida,

2. Tendem aparecer nos irmãos mas não nos genitores,

3. Ocorre em famílias com consaguinidade,

4. Não estão sujeitos a grandes flutuações quanto à sua gravidade,

5. Decorrentes de alterações enzimáticas.

maioria herança autossômica recessiva, alguns são recessivos ligados ao cromossomo X e raros autossômicos dominantes.

Quando proteína não é enzima → receptores ou

proteínas estruturais → padrão herança

dominante

\Ausência do produto Final:

Acarreta:

A. Produto final pode ser substrato → reação

subsequente → não se realiza,

B. Mecanismo controle tipo inibição retroativa →

prejudicado.

Substrato acumulado → prejudicial.

Galactosemia → Autossômica recessiva → deficiência enzima galactose-1-fosfato uridiltransferase → converte galactose-1-fosfato em glicose-1-fosfato.

Galactose acumula → fígado, cerebro e rins

2ª semana de vida → vômitos, diarréias, desidratação, icterícia, desnutrição e retardo desenvolvimento

Fenilcetúria → enzima deficiênte hidroxilase da fenilalanina → fígado → fenilalanina em tirosina.

Fenilalanina → sangue degradada via secundária → ácidos fenilpirúvico, fenilático e fenilacético → podem ser tóxicos

Bloqueio enzimático → deficiência tirosina e redução formação melanina.

Crianças normais ao nascerem → progressivamente deficientes (QI ≤20), hiperativas, irritáveis, podendo ser convulsivas.

Diagnóstico → teste do pezinho

Hipercolesterolemia hereditária

Níves elevados de colesterol → níveis elevados de LDL (lipoproteína de baixa densidade) → deficiência receptores para LDL no fígado

Gene receptores para LDL → 18 éxons → 150 mutações

Heterozigotos → riscos aumentado de cardiopatias isquêmicas precoce → colesterol forma placas paredes internas das artérias.

50% homens heterozigotos → ataque coronário em homens em torno 55 anos de idade

Mulheres → manifestações clínicas 10 a 15 anos mais tarde.

Homozigotos raros → níveis sanguineos 600-1200mg/dL de colesterol → infarto na infância → falecem na segunda ou terceira década → doença arterial coronária aterosclerótica.

Heterozigotos → 1 a 500 indivíduos caucasóides

Fibrose Cística

Distúrbio autossômico recessivo mais comum crianças caucasianas.

Pacientes tem aumento concentrações de Na⁺ e Cl^- no suor.

Doença pulmonar obstrutiva crônica → secreções espessas e infecções recorrentes.

Deficiência de enzimas pancreáticas → lipase, tripsina, quimotripsina.

Morte resulta insuficiência pulmonar e infecções → metade dos pacientes sobrevive até os 26 anos

Farmacogenética: cerca 50% sistemas enzimáticos → polimórficos → diversidade fenotípica → reações farmacológicas.

Variantes enzimáticas → diferem entre populações

Farmacogenômica: Estudo → funções e interações → genes determinam respostas → drogas.

Envolve desenvolvimento → novas drogas → com mínimo efeitos adversos.

Estudo diferenças hereditárias → suscetibilidade → ação agentes físicos, químicos e infecciosos → ecogenética.

Identificação pessoas → suscetíveis mutagênicos e/ou carcinogênicos ambientais → expostas por profissão ou acidente.

Atualmente → estudo suscetibilidade contaminantes ou poluentes ambientais → toxicogenômica.

Exemplos de distúrbios farmacogenéticos:

1. N-acetiltransferase e inativação lenta isoniazida:

Várias drogas acetiladas no fígado

Concentração isoniazida → plasma seis horas após administração → distribuição bimodal → dois grupos → inativadores rápidos e lentos

Inativadores lentos → droga acumula-se sangue → polineurite → inflamação nervosa causa fraqueza e dores musculares nos membros, pertubações sensoriais.

Risco cancer bexiga → inativadores lentos → 30%.

Deficiência de α₁-antitripsina:

α₁-antitripsina normal → Mecanismo de defesa proteases → degradam proteinas que devem ser eliminadas.

Inibidores das proteases → impede de atacar células normais.

Elastase leucocitária → não-inibida → destrói proteínas do tecido conjuntivo pulmonar → lesão alvéolos pulmonar e enfisema.

Lócus α₁-antitripsina → braço longo cromossomo 14 → Pi (inibidor de protease) → série alelos co-dominantes → dezenas variantes enzimáticas.

Deficiência Glicose-6-fosfato desidrogenase (G6PD):

Gene recessivo ligado ao cromossomo X → deficiência G6PD na hemácea → sensível certas drogas e alimentos → provoca crises hemolíticas, icterícea, dores lombares e abdominais, fraqueza, urina escura, diminuição número hemáceas, aumento reticulócitos .

Várias drogas como ácido ascórbico, naftalina, primaquina, vitamina K¹ e outras, provocam crise hemolíticas.

Deficiência de butirilcolinesterase e sensibilidade à succinilcolina:

Butirilcolinesterase → degrada succinilcolina ou suxametônio → relaxante muscular → período pré-operatório → causa paralisia músculos estriados → um a dois minutos.

Enzima não tem atividade normal → paralisia prolongada com apnéia por meia hora ou mais.

Causa → sistema de alelos múltiplos co-dominantes → lócus BCHE → braço longo cromossomo 3.

Baixo nível de butirilcolinesterase → compatível desenvolvimento normal → problemas → administração succinilcolina ou drogas afins.