A toxicidade da ricina é atribuída, essencialmente, à inibição da síntese proteica, e pode tomar a designação de ribotoxicidade, devido à sua acção nos ribossomas [1]. Todavia, são apontados outros mecanismos contribuintes para o efeito tóxico, e que estão intimamente relacionados com o fenómeno de stress oxidativo.Entre eles, são de mencionar:

• Activação de vias apoptóticas
• Danificação directa da membrana celular, que determina alterações na estrutura e função membranares
• Libertação de mediadores inflamatórios (citoquinas e quimioquinas) [2-4]

Mecanismo ribotóxico:
A ricina é uma glicoproteína da família das lectinas tipo R*, composta por duas cadeias: A e B, ligadas por uma ligação dissulfureto [5,6] (Fig. 1).

Fig.1: Representação esquemática de uma molécula de ricina, evidenciando as duas cadeias constituintes (A e B), assim como a ligação dissulfureto (^^) [7].

A cadeia B é uma lectina e liga-se a glicoproteínas com resíduos de galactose (glicanos contendo terminais não redutores –4GlcNAc-R ou GalNAcβ1–4GlcNAc-R,podendo ligar-se também, embora com menor afinidade, a terminais Galβ1–3GlcNAc-R.) e glicolípidos existentes na superfície das células, facilitando a entrada da toxina no citosol por um processo de endocitose [5] (Fig. 2).

Fig. 2: Representação esquemática da distribuição de carbohidratos (simbolicamente legendados) na superfíce de células eucarióticas, da sua interacção com a cadeia B da ricina e subsequente uptake endocítico [7].

A cadeia A (cadeia toxofórica), vai ser responsável pela toxicidade, devido à actividade catalítica N-glicosídica que possui, e que permite a remoção de um resíduo de adenina no loop de rRNA (RNA ribossomal) 28S, integrante da subunidade 60S dos ribossomas eucariotas (fig. X). Concomitantemente, dá-se a inibição irreversível da síntese proteica, inactivando os ribossomas. O enlogamento dos polipéptidos é afectado, devido ao facto da interacção do factor de elongação EF-2 com o loop de rRNA estar afectada, impedindo a síntese proteica e levando à morte celular [3,5,8].

Fig.3: Representação do processo de depurinação, por acção da cadeia A da ricina, limitante do processo de síntese proteica (representado à direita) [9, 10].

A manifestação da ribotoxicidade, por parte da ricina, pressupõe uma série de eventos. Portanto, da entrada à actuação na célula verifica-se:

1. Ligação através da cadeia B a glicolípidos e glicoproteínas contendo resíduos de galactose;
2. Formação de endossomas;
3. Transferência da toxina, por transporte vesicular, dos endossomas para o complexo de Golgi; algumas moléculas podem voltar à superfície celular por exocitose, ou sere degradadas em lisossomas
4. Transporte vesicular retrógrado do complexo de Golgi para o retículo endoplasmático;
5. Redução das pontes dissulfureto entre as cadeias A e B, por acção da enzima isomerase de dissulfureto (PDI);
6. Desenrolamento parcial da cadeia A, de modo a permitir a translocação pela membrana do retículo endoplasmático através do translocão Sec61, tal como acontece com as proteínas mal enroladas que, uma vez reconhecidas são degradadas por proteínas associadas ao retículo endoplasmático (ERAD ou ER-associated protein degradation);
7. Resistência, pelo menos em parte, ao processo de ubiquitinação que levaria à rápida degradação por proteossomas citosólicos, imediatamente após a sua translocação, quando ainda parcialmente desenrolada; a ricina não é um substrato natural da ubiquitinação devido ao seu baixo teor em aminoácido lisina;
8. Enrolamento de forma a adquirir a sua conformação resistente à acção de proteases e biologicamente activa;
9. Interacção com ribossomas, catalisando a reacção de depurinação na posição 4324;
10. Inibição da síntese proteica que, por si só, poderá levar à morte celular; uma única cadeia A no citosol inactiva, aproximadamente 1500 ribossomas por minuto [3, 6, 11-14].

Esquematicamente, os eventos que medeiam a toxicidade por inibição da síntese proteica, desde a entrada da ricina na célula, podem ser representados segundo as figuras 4 e 5: endocitose, trasporte retrógrado do complexo de Golgi para o retículo endoplasmático, actividade N-glicosídica e inibição da síntese proteica

Fig.4: Mecanismo de ribotoxicidade da ricina [3].

Fig.5: Modelo proposto para o transporte retrógrado da ricina e suas modificações/interacções no retículo endoplasmático. Legenda- PDI: isomerase de dissulfureto, PNGase: péptido N-glicanase; TAP: transportadores associados ao processamento de antigénios; OST: oligossacaril-transferase; SPase: peptídeo sinal [12].